Deze weefsel-resident macrofagen zijn langdurige immuuncellen die essentieel zijn voor het behoud van de gezondheid van specifieke organen. In de hersenen omvatten ze microglia en border-associated macrophages, terwijl organen zoals de lever, het hart en de nieren hun eigen unieke macrofagenpopulaties hebben. Deze cellen ontstaan al zeer vroeg in de embryonale ontwikkeling, met vroege voorlopers gevormd in de dooierzak, een tijdelijke structuur die het embryo ondersteunt.
Het traceren van de oorsprong van deze cellen bij mensen was voorheen bemoeilijkt door de beperkte toegang tot embryonaal weefsel. Een team onder leiding van Prof. Renzo Mancuso (VIB-UAntwerp Center for Molecular Neurology) en Prof. Bart De Strooper (VIB-KU Leuven Center for Neuroscience & UK DRI) ontwikkelde een oplossing door dit vroege ontwikkelingsstadium na te bootsen in het laboratorium met behulp van menselijke pluripotente stamcellen. Ze genereerden hiermee een populatie genaamd 'inducible yolk sac myeloid progenitors' (iYSMPs), die moleculair sterk lijken op voorlopers uit de vroege menselijke ontwikkeling.
Na transplantatie in muismodellen bleken deze menselijke iYSMPs zich te vestigen in diverse organen en zich aan te passen aan hun lokale omgeving. In de hersenen ontwikkelden ze zich tot microglia en border-associated macrophages, en in de lever, het hart en de nieren namen ze de identiteit aan van de macrofagen die normaal in die weefsels voorkomen. Single-cell analyse bevestigde dat deze cellen weefselspecifieke genprogramma's activeerden die nauw aansloten bij die van menselijke macrofagen uit de corresponderende organen.
"Het fascinerende is dat we nu een menselijke voorlopercelpopulatie kunnen genereren die niet alleen lijkt op de cellen uit de vroege ontwikkeling, maar zich ook zo gedraagt," stelt Mancuso. "Dit biedt een gedetailleerde manier om te bestuderen hoe deze cellen zich ontwikkelen en hoe lokale weefselomgevingen hun identiteit vormgeven."
De onderzoekers ontdekten dat culturen met meer iYSMPs beter in staat waren zich te vestigen na transplantatie dan culturen met meer volwassen macrofagen. Dit suggereert dat het behouden van de cellen in deze vroege voorloperstaat cruciaal is voor een efficiënte generatie van weefsel-resident macrofagen. Het werk kan ook therapeutische implicaties hebben.
"Het vermogen om voorlopers te genereren die zich kunnen ontwikkelen tot het juiste type macrofaag in het juiste weefsel, kan een startpunt bieden om te onderzoeken of beschadigde of disfunctionele macrofagenpopulaties mogelijk vervangen kunnen worden," aldus Mancuso. Prof. De Strooper voegt toe dat dit relevant kan zijn voor neurodegeneratieve ziekten zoals de ziekte van Alzheimer of frontotemporale dementie, waar microglia en andere macrofagenpopulaties een actieve rol spelen in de ziektebiologie.
De studie, gepubliceerd in Developmental Cell, biedt een nieuw systeem om de rol van deze cellen in ziekte te onderzoeken en potentieel te verkennen hoe ze vervangen kunnen worden.
